高血壓形勢嚴(yán)峻

     據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)資料顯示，2012 年全球心血管疾病死亡人數(shù)約為 1700 萬，占慢性病死亡人數(shù)的 46%，其中高血壓并發(fā)癥死亡約 940 萬，已成為影響全球疾病負(fù)擔(dān)的首要因素。

     過去 50 年，我國曾進(jìn)行過 4 次大規(guī)模高血壓患病率的人群抽樣調(diào)查，結(jié)果表明：≥ 15 歲居民的高血壓患病率呈明顯上升趨勢（見圖 1）。據(jù)《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2015 年）》的數(shù)據(jù)顯示，我國 18 歲及以上成人高血壓患病率高達(dá) 25.2%，高血壓患病人群高達(dá)約 2.7 億，其中男性高于女性，城市高于農(nóng)村。

     據(jù)《2017 中國心血管病報(bào)告》中 2015 年數(shù)據(jù)顯示，我國心血管病死亡人數(shù)占居民疾病整體死亡構(gòu)成的 40% 以上，已位居首位，高于腫瘤（見圖 2）。研究表明，高血壓是很多心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，例如，79.8% 的腦卒中與高血壓有關(guān)，控制血壓在正常水平可減少 40-50% 腦卒中的發(fā)生。因此，控制高血壓可有效降低心血管疾病死亡率。

高血壓防控現(xiàn)狀

     據(jù)《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2015 年）》顯示，相比 1991 年和 2002 年，2012 年≥ 18 歲人群高血壓的知曉率、治療率和控制率呈增高趨勢（見圖 3），但總體仍然較低，知曉率為 46.5%，治療率為 41.1%，控制率僅為 13.8%。

     高血壓的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，除了家族遺傳因素，肥胖、高鹽飲食、缺乏運(yùn)動(dòng)、抽煙、酗酒、精神壓力等都與之有關(guān)。此外，目前高血壓用藥種類繁多，而人群藥物代謝基因也具有多態(tài)性，同一種藥物的敏感性和代謝速度各有不同。因此，綜合分析，目前高血壓控制率如此低，除了患者服藥依從性差，飲食及生活方式等未改善，未根據(jù)基因多態(tài)性進(jìn)行個(gè)性化用藥也是重要影響因素。

高血壓個(gè)體化用藥相關(guān)規(guī)范及指南

     2013 年，國家衛(wèi)生計(jì)生委發(fā)布關(guān)于《印發(fā)醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目目錄（2013 版）的通知》，明確將高血壓用藥相關(guān)基因 CYP2D6、CYP2C9、ADRB1、AGTR1、 ACE 的檢測列入用藥指導(dǎo)的分子生物學(xué)檢驗(yàn)項(xiàng)目。

     2015 年，衛(wèi)計(jì)委發(fā)布《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測技術(shù)指南（試行）》，建議對高血壓用藥相關(guān)基因 CYP2D6、CYP2C9、ADRB1、ACE 進(jìn)行檢測，并對采樣、檢測、報(bào)告解釋及質(zhì)控等進(jìn)行了相應(yīng)規(guī)范。

     2017 年，衛(wèi)計(jì)委合理用藥專家委員會(huì)及中國醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專業(yè)委員會(huì)發(fā)布《高血壓合理用藥指南（第 2 版）》，明確提出：不同個(gè)體對于藥物反應(yīng)差異巨大，高血壓用藥時(shí)應(yīng)該考慮藥物基因組學(xué)因素。

高血壓治療相關(guān)藥物及相關(guān)基因

     基層社區(qū)是高血壓防控的主戰(zhàn)場，合理和規(guī)范化使用降壓藥物是高血壓管理的重要環(huán)節(jié)。抗高血壓藥物通過作用于血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)中的一個(gè)或多個(gè)部位而發(fā)生作用，根據(jù)藥物主要作用部位的不同，常用的降壓藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β-受體阻滯劑等。國家心血管病中心發(fā)布的《國家基層高血壓防治管理指南（2017）》指出，基層衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)該配備以上五大類降壓藥。目前臨床常規(guī)使用的降壓藥普遍存在個(gè)體差異，因此，隨著藥物基因組學(xué)研究的深入及相關(guān)指南規(guī)范的發(fā)布，開展藥物相關(guān)的基因多態(tài)性檢測，可以為臨床選擇合適的藥物種類及藥物劑量提供相關(guān)遺傳學(xué)證據(jù)，提高藥物使用的安全性和有效性。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）

     血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（Angiotensin Converting Enzyme Enhibitor，ACEI）作用于腎素-血管緊張素-醛固酮血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)，通過競爭性地抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（Angiotensin Converting Enzyme，ACE）而發(fā)揮降壓作用。常見的代表藥物有：依那普利、卡托普利、貝那普利、福辛普利及咪達(dá)普利等。自 20 世紀(jì) 80 年代上市以來，該類藥物降壓作用顯著，應(yīng)用范圍廣泛。

     研究表明，該類藥物的代謝與 ACE 基因的多態(tài)性密切相關(guān)。ACE 基因有三種基因型：II（插入純合子）、ID（插入缺失雜合子）和 DD（缺失純合子），白種人、黑種人和亞洲人群中 D 等位基因頻率分別為 56.2％、60.3％ 和 39.0％。

      ACE 基因多態(tài)性可影響血漿 ACE 的水平，DD 基因型個(gè)體血漿 ACE 的活性升高，依那普利治療后 ACE 活性下降更明顯；在初治的高血壓患者中，DD 型患者福辛普利的降壓療效增強(qiáng)；在高血壓合并左心室肥大和舒張期充盈障礙的患者中，DD 基因型患者服用依那普利和賴諾普利后心功能改善程度優(yōu)于 ID 和 II 基因型患者；II 基因型患者應(yīng)用賴諾普利或卡托普利時(shí)腎功能下降更明顯，應(yīng)注意監(jiān)測腎功能。

血管緊張素受體拮抗劑（ARB）

     與 ACEI 類似，血管緊張素受體拮抗劑（Angiotensin Receptor Blocker，ARB）也作用于 RAAS 系統(tǒng)，降壓和心血管保護(hù)作用也類似。但 ARB 與 ACEI 相比，作用于血管緊張素 II 受體的水平更充分，能更直接阻斷 RAAS，避免了「Ang II 逃逸現(xiàn)象」，具有較好的降壓效果，無 ACEI 的干咳、血管緊張性水腫等不良反應(yīng)。ARB 代表藥物有：纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、氯沙坦等。該類藥物目前已成為一線降壓藥物，在臨床廣泛使用。

     AGTR1 是血管緊張素 II 的特異性受體，對血壓調(diào)節(jié)起著重要作用。研究表明，ARB 類藥物的敏感性與 AGTR1 基因有關(guān)，其中，AGTR1 A1166C 的多態(tài)性研究最多，共有三種基因型：AA 型、AC 型、CC 型。有證據(jù)表明，C 型等位基因會(huì)導(dǎo)致血管緊張素受體增加，使用 ARB 類藥物更敏感。

     CYP2C9 屬于細(xì)胞色素 P450 氧化酶「超家族」中的重要成員，參與多種藥物的代謝，包括 ARB 類藥物。CYP2C9 基因存在廣泛的遺傳變異，其中以 CYP2C9*2、*3 最為常見，中國人群中 CYPC2C9*2 的頻率為 0％，CYPC2C9*3 的頻率為 3％。CYP2C9*3 為外顯子 7 上的突變，該突變導(dǎo)致酶活性降低，攜帶這類等位基因的患者在接受 CYP2C9 底物藥物治療時(shí)，容易發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。以氯沙坦為例，攜帶 CYP2C9*3 等位基因的個(gè)體服用氯沙坦后，氯沙坦的代謝率降低，其降壓作用下降，需適當(dāng)增加用藥劑量以增強(qiáng)降壓療效。

β-受體阻滯劑

     β-受體阻滯劑作用于 adrenaline 系統(tǒng)，通過選擇性地與 β 受體結(jié)合產(chǎn)生多種降壓效應(yīng)，如降低心輸出量、減少腎素釋放及中樞交感神經(jīng)沖動(dòng)等。常見藥物有：阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛等。

     研究表明，該類藥物的敏感性與 ADRB1 1165 G＞C 基因多態(tài)性有關(guān)，對應(yīng)三種基因型：GG、GC 和 CC。其中，C 型等位基因攜帶者使用該類藥物敏感性更高，降壓效果更好。

     該類藥物的代謝主要與 CYP2D6 基因多態(tài)性有關(guān)，目前已發(fā)現(xiàn) CYP2D6 基因有 70 多種遺傳變異，不同突變類型對酶活性和藥物代謝的影響不一。中國人群中 CYP2D6 常見的導(dǎo)致酶活性降低的等位基因包括 CYP2D6*3、CYP2D6*4、CYP2D6*5 和 CYP2D6*10，等位基因頻率分別為 1％、1％、6％ 和 53％。攜帶以上基因突變的患者使用β-受體阻滯劑，會(huì)影響其療效，并增加不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床需根據(jù)個(gè)體的基因型進(jìn)行劑量的調(diào)整。