PET/CT顯像在肺癌診斷和分期中的應(yīng)用

肺癌已成為人類癌癥死亡的主要原因之一，其發(fā)病率及死亡率增長迅速。肺癌的預(yù)后與臨床分期密切相關(guān)，0-Ⅳ期5年生存率從90%降到5%以下。因此，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、正確分期和合理治療對于延長肺癌患者的壽命、改善其生存質(zhì)量具有十分重要的意義。目前常規(guī)影像檢查技術(shù)，如X線胸片、CT（computed tomography）掃描能解決大部分病人的診斷和分期問題，但對于一些早期或十分復(fù)雜的病變?nèi)噪y以定性。PET（positron emission tomography）作為一種無創(chuàng)性全身功能顯像技術(shù)，在腫瘤的早期診斷、分期和療效評(píng)估方面有較高的敏感性和特異性，但其空間分辨力較差，無法準(zhǔn)確顯示病變的位置及較小病變。PET/CT的出現(xiàn)彌補(bǔ)了這兩方面的缺憾，它融合專用的PET掃描儀和CT掃描儀，提供了來自兩種顯像方式的獨(dú)特信息。PET顯像提供功能方面的生理、生化和代謝信息，而CT顯像則提供精確的解剖定位和形態(tài)學(xué)信息，兩者的融合影像能夠準(zhǔn)確定性和精確定位，從而顯著提高腫瘤診斷的準(zhǔn)確率。
    1.PET/CT的原理
    PET/CT是將PET和CT兩種先進(jìn)的影像技術(shù)有機(jī)地結(jié)合在一起的一種新型影像設(shè)備。PET能從分子水平上反映人體組織的生理、病理、生化、代謝改變，而多排螺旋CT則可顯示機(jī)體精細(xì)的解剖結(jié)構(gòu)。PET/CT實(shí)現(xiàn)了PET圖像和CT圖像的同機(jī)融合，形成兩種技術(shù)的優(yōu)勢互補(bǔ)。PET/CT一次檢查可完成全身的CT及PET檢查，集中了斷層顯像和全身顯像的優(yōu)點(diǎn)，可獲得冠狀面、矢狀面、橫斷面三個(gè)方向的全身斷層圖像，其對M期的診斷較傳統(tǒng)分段檢查的優(yōu)越性是顯而易見的，不僅能發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處病灶而且可鑒別其性質(zhì)即是否為轉(zhuǎn)移。PET和CT圖像的信息可以互相參考，互為印證，產(chǎn)生1+1>2的效應(yīng)；同時(shí)彌補(bǔ)了CT定性困難的缺陷和PET定位不精確及因生理性攝取造成假陽性的缺陷。PET/CT顯著提高了診斷效能，提高了腫瘤診斷和分期的準(zhǔn)確性，為確定治療方案提供決策依據(jù)，監(jiān)測治療效果，而且還能為放療提供精確的生物靶區(qū)定位信息，因此具有極高的臨床應(yīng)用價(jià)值。
    目前用于PET的正電子發(fā)射性核素有11C、3N、15O、18F等。18F-FDG能標(biāo)記許多化合物而不影響其生化活性，其半衰期較長，適宜于臨床檢查。其中18氟-脫氧葡萄糖（18F-FDG）在人體內(nèi)代謝途徑基本與葡萄糖相似，只是堆積在組織細(xì)胞中，沒有進(jìn)一步代謝為CO2、水和能量。惡性腫瘤組織比正常組織具有更高的葡萄糖代謝攝取率，故可獲得腫瘤組織與正常組織反差明顯的圖像。目前，18F-FDG作為一種腫瘤顯像劑廣泛應(yīng)用于臨床中。
    2.PET/CT在肺癌診斷中的應(yīng)用
    在PET/CT出現(xiàn)以前，一般認(rèn)為CT是評(píng)價(jià)肺癌形態(tài)和密度特征的較好影像學(xué)方法，目前對其征象的研究比較深入。肺癌的征象復(fù)雜多變，定性診斷有時(shí)較困難，特別是肺部單發(fā)結(jié)節(jié)（solitary pulmonary nodule ，SPN）的定性[1]，CT的診斷價(jià)值受到局限。PET鑒別肺結(jié)節(jié)良、惡性是通過目測比較結(jié)節(jié)與縱隔血池的放射性攝取程度的差異來判斷結(jié)節(jié)的代謝活性，另外，半定量分析的標(biāo)準(zhǔn)攝?。╯tandard uptake value，SUV）或靶組織與本底比值（T/B），也是判斷代謝活性的方法。通常腫瘤細(xì)胞的惡性程度越高，倍增時(shí)間越短，腫瘤細(xì)胞生長越活躍，SUV值越高，惡性病變與良性病變的FDG攝取有明顯的差異。
    Goerres等[2]在75例平均腫瘤大小10-30mm的非小細(xì)胞肺癌的患中，PET/CT的診斷準(zhǔn)確性明顯高于單純的CT或PET。Shig等[3]報(bào)道以手術(shù)和病理結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，就對惡性結(jié)節(jié)診斷的敏感性、特異性和準(zhǔn)確率而言，CT為70%、69%和69% ， PET/CT相應(yīng)為85%（P=0.25）、84%（P<0.001）和84%（P<0.001）。管一暉等[4]將98例臨床擬診NSCLC患者及22例肺癌術(shù)后患者肺部CT掃描、全身FDG PET顯像與病理結(jié)果進(jìn)行回顧性的分析，并與病理結(jié)果對照研究PET對鑒別肺部孤立性結(jié)節(jié)的性質(zhì)、判斷遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性進(jìn)行分析以及PET在NSCLC診斷中的某些特殊情況的優(yōu)越性。結(jié)果顯示: FDG PET對NSCLC總的診斷的靈敏度和特異性為96.9%和86.6%，CT總的靈敏度和特異性為74.6%和80%。說明PET在NSCLC診斷中的靈敏度和特異性均高于CT。
    3.肺內(nèi)孤立性結(jié)節(jié)或局灶性病變的定性診斷
    孤立結(jié)節(jié)或局灶性病變是肺內(nèi)病變的常見形式，臨床上需要鑒別其良惡性。影像學(xué)判斷病變良惡性的依據(jù)是病變的大小和形態(tài)的異常，如直徑大于3cm、邊緣不規(guī)則、呈分葉狀、有短小毛刺、缺乏鈣化等征象常被認(rèn)為是惡性的。但應(yīng)用這些形態(tài)學(xué)的信息判斷肺內(nèi)病變性質(zhì)常是不夠準(zhǔn)確的，文獻(xiàn)報(bào)道大約70%的結(jié)節(jié)CT表現(xiàn)不典型，而其中52%最終被證明是良性的。肺內(nèi)病變定性的金標(biāo)準(zhǔn)是通過侵入性檢查獲取病理學(xué)依據(jù)。這些侵入性檢查包括纖支鏡活檢、CT引導(dǎo)肺穿刺吸取活檢、胸腔鏡和開胸切除術(shù)。纖支鏡活檢靈敏度只有79% ，CT引導(dǎo)肺穿刺吸取活檢的靈敏度和特異度分別為98%和92% ，但其陰性結(jié)果并不能作為良性的依據(jù)。另外，肺穿刺吸取活檢有18%-26%發(fā)生氣胸的危險(xiǎn)，10%-15%患者術(shù)后出現(xiàn)氣胸而需要插引流管。胸腔鏡或開胸探查提高了診斷的準(zhǔn)確性，但因操作產(chǎn)生的費(fèi)用和對患者身體造成的損害將大大增加。為了早期診斷和避免不必要的侵入性檢查給患者帶來的身體和經(jīng)濟(jì)上的損害，臨床上有必要探索新的檢查手段。
    近年來的研究顯示，PET對肺內(nèi)孤立結(jié)節(jié)良惡性判斷的靈敏度、特異度、精確度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為94.6%-95.8%、66.7%-82%、89%-90.7%、86%-94.6%、66.7%-93%[5，6]。惡性病變與良性病變的FDG攝取有明顯的差異，多數(shù)研究是以SUV≥2.5作為惡性的判斷標(biāo)準(zhǔn)，其靈敏度、特異度分別為91.7%-100%和58.3%-89.7%[7]。也有研究報(bào)道以SUV≥3.8為惡性的診斷標(biāo)準(zhǔn)，靈敏度、特異度均為81%[5]。以SUV值作為良惡性的鑒別指標(biāo)，其臨界值尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。
    為了提高PET/CT診斷的特異性，目前在兩個(gè)方面進(jìn)行探討: （1）應(yīng)用反映蛋白質(zhì)合成的氨基酸作為示蹤劑，如11C標(biāo)記的蛋氨酸，這主要考慮到炎癥組織多為不再具有分裂能力的成熟性終末細(xì)胞，因而蛋白代謝率低，而腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白代謝可能較高，但初步研究顯示11C標(biāo)記的蛋氨酸較FDG未能提高診斷特異性，兩種核素顯像有明顯正相關(guān)性[8]。（2）動(dòng)態(tài)檢測肺內(nèi)病變對FDG的攝取程度，理論上推測腫瘤細(xì)胞內(nèi)FDG隨時(shí)間延長呈持續(xù)增高，而炎癥細(xì)胞則可能隨時(shí)間延長對FDG的攝取減少[9]。Zhuang等[10]對人體外周血單核細(xì)胞、動(dòng)物移植腫瘤模型和76例有肺內(nèi)結(jié)節(jié)患者進(jìn)行了一系列試驗(yàn)。在靜脈注射FDG后45分鐘和90分鐘兩個(gè)時(shí)點(diǎn)分別采集數(shù)據(jù)重建圖像，在經(jīng)病理證實(shí)的惡性腫瘤中，F(xiàn)DG隨時(shí)間延長而呈進(jìn)行性增高，而在良性病變中FDG攝取隨時(shí)間延長而減少。試驗(yàn)還觀察到放療引起的炎性病變中的FDG攝取隨時(shí)間延長保持穩(wěn)定。這些結(jié)果在體外細(xì)胞試驗(yàn)和動(dòng)物模型中都得以證實(shí)。

4.PET/CT在肺癌TNM分期中的應(yīng)用
    原發(fā)性肺癌一旦診斷明確，進(jìn)行腫瘤臨床分期則至關(guān)重要。通常認(rèn)為沒有或只有肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N0-N1）的早期病變以手術(shù)切除為首選并有潛在的外科治愈可能，若有同側(cè)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N2），需要在誘導(dǎo)治療后再給予局部治療（如手術(shù)、放療或手術(shù)+放療），然后再給予輔助性化療。有對側(cè)縱隔的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N3）時(shí)則不再主張手術(shù)治療，而以姑息性的放療和化療為主。意義為：（1）明確原發(fā)腫瘤侵犯范圍，有無肺內(nèi)（外）轉(zhuǎn)移，判斷手術(shù)可切除性，制定合理的治療方案；（2）采用國際統(tǒng)一的1997年UICC制訂的肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，使評(píng)估不同治療方案的療效具有可比性，有利于國際間治療的規(guī)范化；（3）對病人預(yù)后作出明確的判斷。
    傳統(tǒng)的判定不正常淋巴結(jié)的標(biāo)準(zhǔn)是最短徑大于1cm，但CT上很大一部分腫大的淋巴結(jié)不一定是腫瘤轉(zhuǎn)移，而正常大小的淋巴結(jié)卻可能有腫瘤轉(zhuǎn)移。盡管有研究顯示惡性度可能隨淋巴結(jié)增大而增加，但有1/3最短徑在2-4cm的淋巴結(jié)病理證實(shí)沒有轉(zhuǎn)移。近年來的多項(xiàng)前瞻性研究顯示PET對NSCLC的縱隔淋巴結(jié)分期優(yōu)于CT，PET的靈敏度、特異度、精確度分別為71%-91%、86%-94%、80%-87% ，而CT的相應(yīng)值分別為52%-75%、66%-79%、65%-76%[9] 。
    4.1 原發(fā)腫瘤分期（T分期）　
    在PET/CT 中，示蹤劑高攝取所在的解剖位置也被清楚顯示出來，在鑒別病變的良惡性方面具有優(yōu)勢。PET/CT根據(jù)CT的解剖信息評(píng)價(jià)肺癌對胸壁、周圍血管支氣管及縱隔的侵犯；當(dāng)CT圖像上腫瘤在縱隔與其他結(jié)構(gòu)融合，或腫瘤由于肺不張或胸膜滲出與正常組織分界不清時(shí)，結(jié)合PET提供的生物學(xué)信息可提高對T分期的準(zhǔn)確性。Lardinois等[11]報(bào)道40例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者病灶用PET/CT診斷準(zhǔn)確率為88%，優(yōu)于單獨(dú)的CT、單獨(dú)的PET以及PET和CT聯(lián)合診斷，分期不準(zhǔn)確的比例PET/CT只有2%；另外PET/CT對胸壁和縱隔受侵犯情況的檢測也優(yōu)于其他三種方法。Antoch等[12]的研究結(jié)果也同樣顯示PET/CT對肺癌T分期的評(píng)價(jià)比單獨(dú)的PET或CT更精確，PET/CT準(zhǔn)確分期16例患者中的15例，而單獨(dú)的PET或CT均僅準(zhǔn)確分期12例。
    4.2 淋巴結(jié)分期（N分期）　
    肺癌有否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對診斷、治療和患者的預(yù)后至關(guān)重要，準(zhǔn)確的分期可以避免不必要的治療，達(dá)到減少醫(yī)療費(fèi)用，延長生存期和提高生活質(zhì)量的目的。對于淋巴結(jié)診斷，若縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為巨塊型或多發(fā)性轉(zhuǎn)移者，N分期診斷并不困難。但若淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為單個(gè)或小淋巴結(jié)或轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)是位于肺門還是縱隔，以及在一些病理?xiàng)l件下，淋巴結(jié)所處的位置會(huì)受到肺內(nèi)病變影響時(shí)， PET/CT有較大的幫助。UICC公布的肺癌TNM分期對手術(shù)方案的制訂具有重要價(jià)值。腫瘤轉(zhuǎn)移至同側(cè)肺門為N1期，轉(zhuǎn)移至同側(cè)縱隔內(nèi)為N2期。對T1M0患者來說，N1、N2的確定分別為腫瘤Ⅱa、Ⅲa期，兩者的治療方案不同，對患者預(yù)后的影響也有很大差異。PET/CT可以對淋巴結(jié)進(jìn)行精確定位，提高對N1和N2的分辨力，使其對淋巴結(jié)的分期更準(zhǔn)確。Cohade等[13]報(bào)道，應(yīng)用18F-FDG PET/CT可以鑒別鎖骨上區(qū)的脂肪、肌肉及心臟外的脂肪（誤認(rèn)為是縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。347例患者359次PET/CT顯像發(fā)現(xiàn)有49例（14.1%）鎖骨上區(qū)有異常FDG攝取，其中14例（4.0%）CT顯示為脂肪組織引起的FDG攝取，其SUV與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的SUV無顯著性差異。趙春雷等[14]將73例經(jīng)病理檢查證實(shí)的NSCLC患者行18F FDG PET/CT顯像，結(jié)果：在總體分期準(zhǔn)確性上，18F-FDG PET/CT優(yōu)于CT、18F-FDG PET（P均<0.001）及視覺融合分期（P=0.001）。29例患者獲得N亞分期證實(shí)，在N亞分期準(zhǔn)確性上， 18F-FDG PET/CT優(yōu)于CT（P=0.001），與18F-FDG PET及視覺融合分期相比沒有明顯差別（P=0.125，0.219），但18F-FDG PET/CT與18F-FDG PET和視覺融合相比分別在5例及4例患者中準(zhǔn)確定位。
    4.3 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M分期）
    肺癌容易較早發(fā)生轉(zhuǎn)移，主要途徑是通過淋巴道和血行轉(zhuǎn)移。PET/CT一次檢查即可完成全身兩種成像，兩種成像互相印證可早期發(fā)現(xiàn)診斷肺癌肺內(nèi)（外）及腎上腺、骨骼、顱腦等全身遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，明確腫瘤的M分期，明顯優(yōu)于常規(guī)的分段檢查技術(shù)。Hany等[15]對53例肺癌患者進(jìn)行PET/CT掃描后，除原發(fā)灶共發(fā)現(xiàn)287處信號(hào)異常區(qū)域。單純PET共發(fā)現(xiàn)221處病變，對137處病變考慮為轉(zhuǎn)移，40處考慮為炎癥，44處考慮為其他病變，其中123處為真陽性，6處假陽性，84處真陰性，敏感性為90%，特異性為93%。而PET/CT則發(fā)現(xiàn)254處病變，135處為真陽性，1處假陽性，3處假陰性，115處真陰性，敏感性為98%，特異性為99%。由此可見，單純的結(jié)構(gòu)和功能成像都各自有不足，結(jié)合起來的診斷更加接近病理診斷結(jié)果。

5.PET/CT的優(yōu)點(diǎn)
    關(guān)于PET/CT對肺癌TNM分期與CT的分期比較，國外已有相關(guān)報(bào)道[16，17，18]，認(rèn)為PET-CT明顯優(yōu)于單獨(dú)PET或單獨(dú)CT分期。T分期的PET/CT主要依靠能提供精細(xì)解剖結(jié)構(gòu)的CT和反映腫瘤的代謝情況的PET，在鑒別肺部病變的良惡性有優(yōu)勢，PET/CT根據(jù)CT的解剖信息可以評(píng)價(jià)肺癌對胸壁、周圍血管支氣管及縱隔的侵犯，又結(jié)合PET提供的生物學(xué)信息提高了對T分期的準(zhǔn)確性。研究表明對腫瘤原發(fā)病灶，整合性PET/CT診斷正確率為90％以上。在N分期中，PET/CT可以對淋巴結(jié)進(jìn)行精確定位，提高對N1和N2的分辨力，使其對淋巴結(jié)的分期更準(zhǔn)確。PET全身顯像是發(fā)現(xiàn)肺癌胸外轉(zhuǎn)移的一種很有效的方法，在M分期中可以較容易發(fā)現(xiàn)肺外轉(zhuǎn)移[19]。當(dāng)肺癌與肺內(nèi)炎癥、結(jié)核等同時(shí)存在時(shí)，肺門、縱隔淋巴結(jié)可呈假陽性。所以有人認(rèn)為，如果PET/CT檢查陰性，可不必再做有創(chuàng)性縱隔鏡淋巴結(jié)檢查；但如果檢查陽性時(shí)，最好再做縱隔鏡檢查，以排除過高分期的可能。
    6.PET/CT的不足之處
    PET/CT圖像融合一個(gè)沒有解決的重要問題是呼吸動(dòng)度對融合圖像的影響。呼吸門控用于PET掃描原則上是可以的，但因其大大增加了掃描時(shí)間而使這一方法在臨床上并不切實(shí)可行。在哪種呼吸狀態(tài)下CT和PET圖像能最佳吻合仍是目前尚待解決的問題。正常腦組織葡萄糖呈高代謝，PET檢測腦內(nèi)轉(zhuǎn)移的靈敏度低，PET不太適合檢測腦內(nèi)的轉(zhuǎn)移。對肺癌懷疑有腦轉(zhuǎn)移患者，腦部PET顯像建議在全身檢查結(jié)束后進(jìn)行，這樣可提高腦轉(zhuǎn)移灶的檢出率。有些學(xué)者[20]認(rèn)為延遲顯像、11C-Choline、11C-MET對腦轉(zhuǎn)移診斷可能有幫助，宜進(jìn)一步研究，對高度懷疑腦轉(zhuǎn)移而PET(或PET/CT)檢查陰性者，建議增強(qiáng)MRI檢查，MRI被認(rèn)為是腦內(nèi)轉(zhuǎn)移灶診斷的最佳方法。
    7.展望
    PET/CT是將解剖信息與生化信息融合為一體的嶄新的核醫(yī)學(xué)影像診斷技術(shù)，能夠同機(jī)完成對于生化代謝和解剖結(jié)構(gòu)病變的診斷，極大提高了臨床診斷水平。資料表明PET/CT在肺癌診斷和分期、療效觀察、治療決策的影響及放療計(jì)劃的制訂中優(yōu)于單獨(dú)的PET或CT，但其作為一種新技術(shù)，也有需要完善改進(jìn)之處。如PET 本身的校正并無明顯的改進(jìn)，仍需要對PET進(jìn)行復(fù)雜的線性、能量和均勻性校正。PET和CT不能同時(shí)進(jìn)行掃描，且掃描檢查時(shí)間不同。呼吸運(yùn)動(dòng)和造影劑的使用對PET/CT可引起一定偽影，這都影響了融合成像的準(zhǔn)確性。在應(yīng)用過程中需引起重視。相信隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，PET/CT將更加完善。