常聽說，很多腫瘤患者的家庭成員也患有腫瘤。為什么有些腫瘤具有家族聚集性？腫瘤會不會遺傳？

      其實遺傳下來的不是腫瘤本身，而是腫瘤相關(guān)風(fēng)險基因。一旦明確攜帶腫瘤易感基因，個體的患癌風(fēng)險就會大大提升。多數(shù)遺傳性腫瘤綜合征遵循孟德爾常染色體顯性遺傳規(guī)律，有50%的概率會遺傳給下一代，增加子女患癌風(fēng)險。遺傳性腫瘤綜合征占所有惡性腫瘤的約5～10%，Lynch綜合征便是最常見的遺傳性腫瘤綜合征之一。

Lynch綜合征的致病原因及遺傳特征  

      Lynch綜合征是由于DNA錯配修復(fù)（MMR）基因發(fā)生種系突變所致，突變通常發(fā)生在MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM基因中。MMR基因突變導(dǎo)致錯配修復(fù)功能下降或喪失，使細(xì)胞在增殖過程中的DNA錯配不能修復(fù)，隨著異常細(xì)胞繼續(xù)分裂，累積的錯誤可導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞生長，甚至發(fā)展為癌癥。

這些突變基因呈常染色體顯性遺傳，可遺傳給下一代。每個人都有兩個分別來自父母雙方的與Lynch相關(guān)的基因拷貝，當(dāng)遺傳了一個等位基因突變時，其仍有一個正常的拷貝，癌癥風(fēng)險增加；只有當(dāng)?shù)诙瓮蛔冇绊懙秸９ぷ鞯幕蚩截悤r，癌癥就會發(fā)生。第二種突變不會出現(xiàn)在全身，只會出現(xiàn)在癌癥組織中。

      據(jù)估計，每300人中就有1個為Lynch綜合征相關(guān)的基因突變的攜帶者。數(shù)據(jù)顯示，Lynch綜合征患者其一生中發(fā)生多種類型癌癥風(fēng)險增加，特別是結(jié)直腸癌、女性子宮內(nèi)膜癌與卵巢癌，約3~5%的結(jié)直腸癌病例和2~3%的子宮內(nèi)膜癌病例被認(rèn)為是由Lynch綜合征引起。

罹患癌癥的種類和風(fēng)險程度取決于突變的基因，具體如下：

Lynch綜合征的篩查診斷流程 

      Lynch綜合征可以在阿姆斯特丹II或者修訂的Bethesda指南的基礎(chǔ)上進(jìn)行篩查，并在基因水平上進(jìn)行診斷。

      2004年NCI修訂的Bethesda標(biāo)準(zhǔn)是目前Lynch綜合征最重要的臨床篩查標(biāo)準(zhǔn)，具體內(nèi)容如下：

（1）50歲以下的結(jié)直腸癌患者；

（2）任何年齡診斷的同時和異時性多原發(fā)CRC及HNPCC相關(guān)腫瘤(包括CRC、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、輸尿管及腎盂癌、膽管癌、腦腫瘤、皮脂腺瘤和角化棘皮瘤)；

（3）60歲以下MSI-H CRC、組織學(xué)診斷發(fā)現(xiàn)有腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞、Crohn's病樣淋巴細(xì)胞增生、黏液癌/印戒細(xì)胞癌或髓樣癌；

（4）1個或1個以上一級親屬發(fā)生HNPCC相關(guān)腫瘤且有一個腫瘤發(fā)生于50歲前；

（5）任何年齡2個或2個以上一級或二級親屬發(fā)生HNPCC相關(guān)腫瘤。

       只要患者符合該標(biāo)準(zhǔn)中的任意一條, 就應(yīng)進(jìn)行MSI檢查和錯配修復(fù)蛋白的免疫組織化學(xué)分析。

Lynch綜合征的定義仍在不斷發(fā)展，即使修訂后的Bethesda指南與家族史不完全匹配，一個人仍可能患有Lynch綜合征。NCCN指南建議所有的結(jié)直腸癌病人都行MMR或MSI篩查。

      在這里要提一種Lynch樣綜合征：是指具有MSI-H，IHC顯示MMR蛋白缺失（在沒有MLH1甲基化的情況下），但是胚系檢測未見MMR基因突變的病例，約占臨床懷疑Lynch綜合征的60~70%。這類患者發(fā)病年齡略高，多位于右半結(jié)腸，腸癌及腸外腫瘤發(fā)生率均低于經(jīng)典林奇。文獻(xiàn)中對于lynch樣綜合征有許多不同解釋，可能由于目前技術(shù)尚未能檢測出MMR基因的某些胚系突變，例如在內(nèi)含子序列或啟動子序列的突變；其次還有的認(rèn)為除了MMR胚系突變外還存在其他機(jī)制，同樣導(dǎo)致MMR基因失活。這部分病例多存在體細(xì)胞MMR雙等位基因突變。

      MLH1蛋白缺失后應(yīng)檢測BRAF V600E突變或MLH1甲基化。BRAF V600E突變基本可以排除Lynch綜合征。新版NCCN指南指出約1%的MLH1缺失的lynch綜合征患者伴隨BRAFV600E突變。

Lynch綜合征的三大檢測平臺  

IHC檢測MMR蛋白

      多用于指導(dǎo)蛋白截斷或降解的突變，進(jìn)而導(dǎo)致該蛋白不表達(dá)情況下的篩查；而蛋白抗原性仍存在、全長轉(zhuǎn)錄卻無功能的點突變，用IHC檢測可能產(chǎn)生假的正常表現(xiàn)。由于IHC檢測MMR存在一定的假陰性率，建議IHC及MSI聯(lián)合檢測，減少漏診率。

PCR-毛細(xì)管電泳檢測MSI狀態(tài)

      患有Lynch綜合征的個體中約90%至95%是MSI-H。然而，由于約5%~10%的Lynch綜合征腫瘤未表現(xiàn)出不穩(wěn)定，因此MSI-H陰性不能完全排除Lynch的診斷可能性。對于臨床高度懷疑Lynch綜合征的患者，無論MSI結(jié)果如何，都應(yīng)進(jìn)行MMR基因檢測。

NGS平臺檢測胚系MMR基因

      Lynch綜合征可以通過檢測血液MMR基因突變進(jìn)行確診，目前檢測MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM基因，醫(yī)學(xué)界正在進(jìn)行研究以確定與Lynch綜合征相關(guān)的其他基因。NGS檢測應(yīng)當(dāng)包括點突變，基因缺失和重排。      

      目前，NCCN已經(jīng)針對常見的遺傳性腫瘤如結(jié)直腸癌、乳腺癌、卵巢癌提出了相關(guān)的風(fēng)險評估與管理指南，對于家族中有腫瘤病史的人群來說尤為重要。目前可以通過分析個人患病史、家族史、生活習(xí)慣等信息，輔以諸如腫瘤微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）、BRCA等基因檢測技術(shù)，幫助高危人群了解自身患癌風(fēng)險，正確認(rèn)識腫瘤危險因素，以達(dá)到降低患癌風(fēng)險的目的。