CA199 是醫生非常熟悉的腫瘤標記物。在臨床工作中，大家常常會有如下疑問：

為何正常人血中也可檢測到 CA199？

血中 CA199 升高的原因是什么？

CA199 升高可能是哪些疾病？

CA199 在胰腺癌中有何價值？

本文嘗試回答這些問題。

CA199 中的 CA 的含義是癌抗原（cancer antigen）或是碳水化合物抗原（carbohydrate antigen）。Carbohydrate 直譯就是碳水化合物，不過醫生更愿意稱之為「糖」。在通行的中文文獻中，我們也把 CA199 稱為「糖鏈抗原」。「糖」后加上一個「鏈」，是什么原因呢？因為 CA199 是一種糖脂結構。

何謂糖脂？就是由糖分子末端的羥基（-OH）與脂質（神經酰胺）末端的羥基（-OH）通過半縮醛作用連接，形成「糖-O-脂」的化學結構。多數腫瘤標記物，如 CA125，是糖蛋白結構，它們與 CA199 的糖脂結構具有一個共同點，即都含有糖鏈。于是，為方便表述，將其統稱為「糖鏈抗原」。

我們一般寫為「CA19-9/CA19.9」或是「CA199」，而不可寫成「CA1-99」。 如同 CA125 一樣，CA199 的發現也是在 1970 年代末。通過雜交瘤技術，人們獲得了一些可以與結直腸癌細胞結合的單克隆抗體，其中有一種被命名為 1116-NS-19-9，這些數字形式就是在制備單抗的過程中，經過多個不同的步驟和篩選而形成的。后來，將單抗 1116-NS-19-9 識別的抗原表位稱為 CA19-9^1,2。

CA199 并非腫瘤特異性抗原，因為它在具有分泌作用的正常腺上皮細胞中廣泛存在，幾乎人體各個器官和組織的上皮中都發現存在 CA199 的表達（如下表）。因此，絕大部分正常人在血清中可以檢測到 CA199。

但是，也有極少部分正常人（6～10%）在血清中幾乎檢測不到 CA199 的存在。而且，在那些可以檢測到一定水平的人群中，個體差異也非常顯著，這又是什么原因呢？

CA199 是一種含有唾液酸的酸性鞘糖脂（sphingolipid），稱為神經節苷脂（ganglioside）。一般情況下是由 Lewis 抗原（包括 Le-a 和 Le-b）的前體物質在一種唾液酸轉移酶和一種巖藻糖轉移酶的共同作用下形成的。其合成的具體過程相對復雜，也無需細究，大致過程如下圖。圖示表明，正常人 CA199 的生理水平，因個體基因型不同而不同。

也就是說，并非所有個體都能產生相似水平的 CA199，其生理水平和遺傳狀態密切相關。不同的個體，因其基因型的不同，CA199 的生理水平也各不相同。

只有基因型 1 和 2 的個體，前體物質能合成較多量的 CA199，同時也能合成一定量的 Le-a 抗原，這種基因型稱為 Le-a（+），Le-b（-）。這樣個體的血清中，CA199 就能維持一定的水平。

而那些基因型為 3～6 的個體，雖然細胞也合成少量的 Le-a 抗原，但因同時存在高效的 FUT2 酶，可以將絕大部分前體轉變為 Le-b 抗原。這樣，前體物質相對不足，CA199 和 Le-a 產生相對較少，血清中 CA199 的水平則相對較低。這幾種基因型也合稱為 Le-a（-）Le-b（+）。

基因型為 le，le（雙隱性）的個體呢，由于無 FUT3 酶，Le-a，Le-b 和 CA199 均無法產生。這部分個體血清里無法檢測到 CA199 存在。這些人的基因型也稱 Le-a（-）Le-b（-）³。

明確 CA199 生理水平在人群中具有多態性，對理解其在疾病中的臨床意義至關重要！

多數情況下，只有上圖中基因型 1～6 的個體，在相關部位發生惡性腫瘤時，才可能會有 CA199 升高，其中以基因型 1、2 的個體尤為明顯；而基因型 7～9 的個體，即使存在相關的良惡性疾病，CA199 也不會升高，因為細胞中根本就缺乏合成 CA199 的前體物質。比如，在那些 Lewis 抗原陰性的個體中，即使胰腺癌（對 CA199 最敏感的惡性腫瘤）癌灶很大，期別很晚，CA199 仍無明顯升高 ⁴。

這個原則當然也存在例外：即基因型 7～9 的個體局部的惡性腫瘤出現了體細胞突變，相關的酶活性和功能出現了變化。比如，腫瘤細胞中 le 基因重新被激活合成了 FUT3 酶，這時可以大量合成 CA199，出現 CA199 升高。另一種極少見的情況是，腫瘤細胞因為種種原因積聚了某種多糖物質（為合成 CA199 的另一種前體），使得 CA199 的合成只需要加入一個唾液酸基團，而無需依賴于 FUT3 酶 ⁵。

馬來西亞一家醫院對一年內，行 CA199 血清學檢查的 650 例不同疾病的患者進行統計 ⁶，發現血值升高者有 69 例。其中，36 例為惡性（52.2%），33 例為良性（47.8%）。（見下表）

正是因為如此，CA199 也很難對健康人群進行惡性腫瘤篩查。2010 年，韓國成均館大學醫院發表了一篇報告。他們用 3 年的時間，招募了 62976 名健康人進行前瞻性觀察，發現 501 例（0.8%）出現無癥狀的 CA199 升高。對這 501 例人群進行長達一年的隨訪監測發現，僅有 10 例（2.8%）被診斷出惡性腫瘤，97 例（27.5%）罹患良性疾病（見下表）。其余的 246 例（69.7%）則無法查出任何器質性的疾病 ⁷。

血中 CA199 升高的原因不外乎兩點：1. 進入血循環的總量增多；2. 從血中代謝清除的減少。

1. 良性疾病

胰腺炎、肝炎、膽道炎癥及梗阻性疾病就是 CA199 升高最常見的幾種良性疾病。生理狀態下，膽汁、胰液和腸道消化液中 CA199 就維持在較高水平，這些 CA199 都是由腺體上皮細胞分泌產生的。當發生炎癥和梗阻時，管腔內的液體無法正常通暢地排出，且血管通透性增加，管腔內容物進入血管速度加劇，因此表現為血清 CA199 升高。而腎衰等疾病的 CA199 升高，則很可能與 CA199 無法及時地從循環中代謝清除有關系。

2. 惡性疾病

惡性疾病 CA199 升高的機制與良性疾病類似。只不過，在惡性疾病發生時，腫瘤缺氧導致的細胞增生更快，產生的 CA199 更多，細胞破壞更嚴重，釋放入血的 CA199 總量就更大。此外，惡性疾病常常誘發新生血管形成，血管侵潤破壞，進入循環中的 CA199 會更高（如下圖 ⁸）。

這就能解釋，為什么多數情況下，CA199 水平在惡性疾病時會高于良性疾病。也能夠解釋，為什么 CA199 很難用于腫瘤的早期診斷。因為，在腫瘤發生的早期，CA199 釋放的增加可能并不顯著，血管的增生以及腫瘤對血管的破壞也并不明顯，這樣 CA199 在血中升高的程度也就非常有限 ⁸。

關于 CA199 與胰腺癌，首先應該知曉下表的一些事實：CA199 對于胰腺癌的診斷隨著臨界值的提高，而特異性升高，敏感性下降。

其次，即便 CA199 對胰腺癌具有如此良好的診斷價值，必須清楚的是 CA199 無法用于胰腺癌的早期篩查。因為，CA199 在胰腺癌發生早期很少升高：即使在胰腺癌病灶已能被 CT 發現但還<3 cm 時，也僅有 50% 的患者出現血 CA199 升高。而且，CA199 也不無法預測胰腺癌的分期，因此無法用于評估胰腺癌患者能否手術切除。

CA199 在胰腺癌中的最大作用就是用于評估胰腺癌患者的術后復發以及對術后放療化療的療效。因為，對于大多數患者來說，CA199 可以在影像學發現病灶之前升高。

多年來的研究表明，在胰腺癌中，CA199 可能不只起到一個腫瘤標志物的作用，它還在胰腺癌的發生發展中發揮著重要的生物學功能。不止一項研究揭示，CA199 和 Lewis-a 抗原在胰腺癌中起著促進腫瘤的作用 ^9,10，也有研究表明 Lewis-b 抗原過度表達對胰腺癌細胞的侵襲、粘附和轉移具有抑制作用。

因此，研究人員就推測，很可能相對于基因型 3～6 的「Le-a（-），Le-b（+）」的個體，基因型 1、2 的「Le-a（+），Le-b（-）」型的個體更容易罹患胰腺癌 ¹¹。而且，根據不同的基因型制定 CA199 的 cut-off 值，對診斷胰腺癌具有更高的敏感性和特異性 ¹²。可是，也有大規模的流行病學研究并不支持上述結論，認為胰腺癌患者的易感性與 Lewis 抗原的狀態無關 ¹³。

另外的原因可能是，胰腺癌細胞更容易出現某些代謝變異或缺陷，這種代謝改變促進了 CA199 和 Lewis-a 抗原的產生，從而讓這部分癌細胞獲得了生長、侵襲和轉移優勢，更加促進了胰腺癌的生長 ⁸。

總之，CA199 是一種腫瘤相關抗原，它在大部分正常人中存在，在極少部分正常人體內不存在。即便能在血中檢出 CA199 的正常人群中，其生理水平也隨基因型的不同而存在一定的差異。因此，目前 37kU/L 的參考值，只是在不考慮基因型時，對健康人群進行流行病學測定后計算出來的 95% 分位數值，日后很可能會對不同基因型的人群采用不同的參考值。

而且，CA199 對于診斷惡性腫瘤的特異性和敏感性均較低，這一特點決定了其難以應用于惡性腫瘤的篩查和早期診斷。此外，CA199 在胰腺癌中應用最廣泛，在胰腺癌復發檢測和術后放化療療效評估方面具有良好的臨床價值，很可能 CA199 在胰腺惡性腫瘤的發生發展也起著重要的作用。