CA199 是醫(yī)生非常熟悉的腫瘤標(biāo)記物。在臨床工作中，大家常常會(huì)有如下疑問：

為何正常人血中也可檢測(cè)到 CA199？

血中 CA199 升高的原因是什么？

CA199 升高可能是哪些疾病？

CA199 在胰腺癌中有何價(jià)值？

本文嘗試回答這些問題。

CA199 中的 CA 的含義是癌抗原（cancer antigen）或是碳水化合物抗原（carbohydrate antigen）。Carbohydrate 直譯就是碳水化合物，不過醫(yī)生更愿意稱之為「糖」。在通行的中文文獻(xiàn)中，我們也把 CA199 稱為「糖鏈抗原」。「糖」后加上一個(gè)「鏈」，是什么原因呢？因?yàn)?CA199 是一種糖脂結(jié)構(gòu)。

何謂糖脂？就是由糖分子末端的羥基（-OH）與脂質(zhì)（神經(jīng)酰胺）末端的羥基（-OH）通過半縮醛作用連接，形成「糖-O-脂」的化學(xué)結(jié)構(gòu)。多數(shù)腫瘤標(biāo)記物，如 CA125，是糖蛋白結(jié)構(gòu)，它們與 CA199 的糖脂結(jié)構(gòu)具有一個(gè)共同點(diǎn)，即都含有糖鏈。于是，為方便表述，將其統(tǒng)稱為「糖鏈抗原」。

我們一般寫為「CA19-9/CA19.9」或是「CA199」，而不可寫成「CA1-99」。 如同 CA125 一樣，CA199 的發(fā)現(xiàn)也是在 1970 年代末。通過雜交瘤技術(shù)，人們獲得了一些可以與結(jié)直腸癌細(xì)胞結(jié)合的單克隆抗體，其中有一種被命名為 1116-NS-19-9，這些數(shù)字形式就是在制備單抗的過程中，經(jīng)過多個(gè)不同的步驟和篩選而形成的。后來，將單抗 1116-NS-19-9 識(shí)別的抗原表位稱為 CA19-9^1,2。

CA199 并非腫瘤特異性抗原，因?yàn)樗诰哂蟹置谧饔玫恼Ｏ偕掀ぜ?xì)胞中廣泛存在，幾乎人體各個(gè)器官和組織的上皮中都發(fā)現(xiàn)存在 CA199 的表達(dá)（如下表）。因此，絕大部分正常人在血清中可以檢測(cè)到 CA199。

但是，也有極少部分正常人（6～10%）在血清中幾乎檢測(cè)不到 CA199 的存在。而且，在那些可以檢測(cè)到一定水平的人群中，個(gè)體差異也非常顯著，這又是什么原因呢？

CA199 是一種含有唾液酸的酸性鞘糖脂（sphingolipid），稱為神經(jīng)節(jié)苷脂（ganglioside）。一般情況下是由 Lewis 抗原（包括 Le-a 和 Le-b）的前體物質(zhì)在一種唾液酸轉(zhuǎn)移酶和一種巖藻糖轉(zhuǎn)移酶的共同作用下形成的。其合成的具體過程相對(duì)復(fù)雜，也無需細(xì)究，大致過程如下圖。圖示表明，正常人 CA199 的生理水平，因個(gè)體基因型不同而不同。

也就是說，并非所有個(gè)體都能產(chǎn)生相似水平的 CA199，其生理水平和遺傳狀態(tài)密切相關(guān)。不同的個(gè)體，因其基因型的不同，CA199 的生理水平也各不相同。

只有基因型 1 和 2 的個(gè)體，前體物質(zhì)能合成較多量的 CA199，同時(shí)也能合成一定量的 Le-a 抗原，這種基因型稱為 Le-a（+），Le-b（-）。這樣個(gè)體的血清中，CA199 就能維持一定的水平。

而那些基因型為 3～6 的個(gè)體，雖然細(xì)胞也合成少量的 Le-a 抗原，但因同時(shí)存在高效的 FUT2 酶，可以將絕大部分前體轉(zhuǎn)變?yōu)?Le-b 抗原。這樣，前體物質(zhì)相對(duì)不足，CA199 和 Le-a 產(chǎn)生相對(duì)較少，血清中 CA199 的水平則相對(duì)較低。這幾種基因型也合稱為 Le-a（-）Le-b（+）。

基因型為 le，le（雙隱性）的個(gè)體呢，由于無 FUT3 酶，Le-a，Le-b 和 CA199 均無法產(chǎn)生。這部分個(gè)體血清里無法檢測(cè)到 CA199 存在。這些人的基因型也稱 Le-a（-）Le-b（-）³。

明確 CA199 生理水平在人群中具有多態(tài)性，對(duì)理解其在疾病中的臨床意義至關(guān)重要！

多數(shù)情況下，只有上圖中基因型 1～6 的個(gè)體，在相關(guān)部位發(fā)生惡性腫瘤時(shí)，才可能會(huì)有 CA199 升高，其中以基因型 1、2 的個(gè)體尤為明顯；而基因型 7～9 的個(gè)體，即使存在相關(guān)的良惡性疾病，CA199 也不會(huì)升高，因?yàn)榧?xì)胞中根本就缺乏合成 CA199 的前體物質(zhì)。比如，在那些 Lewis 抗原陰性的個(gè)體中，即使胰腺癌（對(duì) CA199 最敏感的惡性腫瘤）癌灶很大，期別很晚，CA199 仍無明顯升高 ⁴。

這個(gè)原則當(dāng)然也存在例外：即基因型 7～9 的個(gè)體局部的惡性腫瘤出現(xiàn)了體細(xì)胞突變，相關(guān)的酶活性和功能出現(xiàn)了變化。比如，腫瘤細(xì)胞中 le 基因重新被激活合成了 FUT3 酶，這時(shí)可以大量合成 CA199，出現(xiàn) CA199 升高。另一種極少見的情況是，腫瘤細(xì)胞因?yàn)榉N種原因積聚了某種多糖物質(zhì)（為合成 CA199 的另一種前體），使得 CA199 的合成只需要加入一個(gè)唾液酸基團(tuán)，而無需依賴于 FUT3 酶 ⁵。

馬來西亞一家醫(yī)院對(duì)一年內(nèi)，行 CA199 血清學(xué)檢查的 650 例不同疾病的患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì) ⁶，發(fā)現(xiàn)血值升高者有 69 例。其中，36 例為惡性（52.2%），33 例為良性（47.8%）。（見下表）

正是因?yàn)槿绱耍珻A199 也很難對(duì)健康人群進(jìn)行惡性腫瘤篩查。2010 年，韓國(guó)成均館大學(xué)醫(yī)院發(fā)表了一篇報(bào)告。他們用 3 年的時(shí)間，招募了 62976 名健康人進(jìn)行前瞻性觀察，發(fā)現(xiàn) 501 例（0.8%）出現(xiàn)無癥狀的 CA199 升高。對(duì)這 501 例人群進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)一年的隨訪監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，僅有 10 例（2.8%）被診斷出惡性腫瘤，97 例（27.5%）罹患良性疾病（見下表）。其余的 246 例（69.7%）則無法查出任何器質(zhì)性的疾病 ⁷。

血中 CA199 升高的原因不外乎兩點(diǎn)：1. 進(jìn)入血循環(huán)的總量增多；2. 從血中代謝清除的減少。

1. 良性疾病

胰腺炎、肝炎、膽道炎癥及梗阻性疾病就是 CA199 升高最常見的幾種良性疾病。生理狀態(tài)下，膽汁、胰液和腸道消化液中 CA199 就維持在較高水平，這些 CA199 都是由腺體上皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生的。當(dāng)發(fā)生炎癥和梗阻時(shí)，管腔內(nèi)的液體無法正常通暢地排出，且血管通透性增加，管腔內(nèi)容物進(jìn)入血管速度加劇，因此表現(xiàn)為血清 CA199 升高。而腎衰等疾病的 CA199 升高，則很可能與 CA199 無法及時(shí)地從循環(huán)中代謝清除有關(guān)系。

2. 惡性疾病

惡性疾病 CA199 升高的機(jī)制與良性疾病類似。只不過，在惡性疾病發(fā)生時(shí)，腫瘤缺氧導(dǎo)致的細(xì)胞增生更快，產(chǎn)生的 CA199 更多，細(xì)胞破壞更嚴(yán)重，釋放入血的 CA199 總量就更大。此外，惡性疾病常常誘發(fā)新生血管形成，血管侵潤(rùn)破壞，進(jìn)入循環(huán)中的 CA199 會(huì)更高（如下圖 ⁸）。

這就能解釋，為什么多數(shù)情況下，CA199 水平在惡性疾病時(shí)會(huì)高于良性疾病。也能夠解釋，為什么 CA199 很難用于腫瘤的早期診斷。因?yàn)椋谀[瘤發(fā)生的早期，CA199 釋放的增加可能并不顯著，血管的增生以及腫瘤對(duì)血管的破壞也并不明顯，這樣 CA199 在血中升高的程度也就非常有限 ⁸。

關(guān)于 CA199 與胰腺癌，首先應(yīng)該知曉下表的一些事實(shí)：CA199 對(duì)于胰腺癌的診斷隨著臨界值的提高，而特異性升高，敏感性下降。

其次，即便 CA199 對(duì)胰腺癌具有如此良好的診斷價(jià)值，必須清楚的是 CA199 無法用于胰腺癌的早期篩查。因?yàn)椋珻A199 在胰腺癌發(fā)生早期很少升高：即使在胰腺癌病灶已能被 CT 發(fā)現(xiàn)但還<3 cm 時(shí)，也僅有 50% 的患者出現(xiàn)血 CA199 升高。而且，CA199 也不無法預(yù)測(cè)胰腺癌的分期，因此無法用于評(píng)估胰腺癌患者能否手術(shù)切除。

CA199 在胰腺癌中的最大作用就是用于評(píng)估胰腺癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)以及對(duì)術(shù)后放療化療的療效。因?yàn)椋瑢?duì)于大多數(shù)患者來說，CA199 可以在影像學(xué)發(fā)現(xiàn)病灶之前升高。

多年來的研究表明，在胰腺癌中，CA199 可能不只起到一個(gè)腫瘤標(biāo)志物的作用，它還在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的生物學(xué)功能。不止一項(xiàng)研究揭示，CA199 和 Lewis-a 抗原在胰腺癌中起著促進(jìn)腫瘤的作用 ^9,10，也有研究表明 Lewis-b 抗原過度表達(dá)對(duì)胰腺癌細(xì)胞的侵襲、粘附和轉(zhuǎn)移具有抑制作用。

因此，研究人員就推測(cè)，很可能相對(duì)于基因型 3～6 的「Le-a（-），Le-b（+）」的個(gè)體，基因型 1、2 的「Le-a（+），Le-b（-）」型的個(gè)體更容易罹患胰腺癌 ¹¹。而且，根據(jù)不同的基因型制定 CA199 的 cut-off 值，對(duì)診斷胰腺癌具有更高的敏感性和特異性 ¹²。可是，也有大規(guī)模的流行病學(xué)研究并不支持上述結(jié)論，認(rèn)為胰腺癌患者的易感性與 Lewis 抗原的狀態(tài)無關(guān) ¹³。

另外的原因可能是，胰腺癌細(xì)胞更容易出現(xiàn)某些代謝變異或缺陷，這種代謝改變促進(jìn)了 CA199 和 Lewis-a 抗原的產(chǎn)生，從而讓這部分癌細(xì)胞獲得了生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移優(yōu)勢(shì)，更加促進(jìn)了胰腺癌的生長(zhǎng) ⁸。

總之，CA199 是一種腫瘤相關(guān)抗原，它在大部分正常人中存在，在極少部分正常人體內(nèi)不存在。即便能在血中檢出 CA199 的正常人群中，其生理水平也隨基因型的不同而存在一定的差異。因此，目前 37kU/L 的參考值，只是在不考慮基因型時(shí)，對(duì)健康人群進(jìn)行流行病學(xué)測(cè)定后計(jì)算出來的 95% 分位數(shù)值，日后很可能會(huì)對(duì)不同基因型的人群采用不同的參考值。

而且，CA199 對(duì)于診斷惡性腫瘤的特異性和敏感性均較低，這一特點(diǎn)決定了其難以應(yīng)用于惡性腫瘤的篩查和早期診斷。此外，CA199 在胰腺癌中應(yīng)用最廣泛，在胰腺癌復(fù)發(fā)檢測(cè)和術(shù)后放化療療效評(píng)估方面具有良好的臨床價(jià)值，很可能 CA199 在胰腺惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展也起著重要的作用。