PSMA作為前列腺癌癥的生物標靶

PSMA是II型跨膜蛋白，其由19個細胞內部氨基酸，24個跨膜氨基酸和707個細胞外氨基酸組成。PSMA在正常組織中的表達和定位與細胞質以及前列腺導管周圍頂端的上皮細胞相關，與神經內分泌或基質細胞無關。發育不良或者癌變的組織中，PSMA則會從頂膜轉移到導管的腔表面，且向非雄激素依賴性前列腺癌的轉變的腫瘤組織中有更高的PSMA的表達。

另外，PSMA在前列腺癌之外的腫瘤組織或新生血管組織中也有表達，并且在使用PSMA-PET對前列腺癌患者進行分期或再分期的檢查時也偶有發現PSMA在不同癌癥類型中的表達。PSMA由兩個單體，3個基團（細胞內、跨膜氨基酸和、細胞外氨基酸）組成，當有配體（例如小分子拮抗劑或特異性抗體）與PSMA結合后，細胞會發生內吞反應，這時PMAS或者會保留在溶酶體中，或者會被釋放到細胞質中。

基于以下生物學特性使PSMA成為前列腺癌分子成像的理想靶點：（1）在前列腺癌細胞中的表達是正常細胞的100至1000倍；（2）在癌癥晚期和抗雄性激素治療的癌細胞中的表達更高，一些研究表明PSMA在癌細胞中的表達隨著腫瘤分級的升高而升高；（3）由于PSMA由細胞內和外的基團組成，外部基團可以連接含有不同功能的配體，內部基團含有內吞反應的功能因子，可以啟動細胞內吞反應和細胞液內生化循環，從而增加放射性示蹤劑在細胞內部的聚集，改善成像或療效。這些特征使PSMA成為了一個非常有發展潛力的生物標靶，尤其是在開發小分子放射性藥物方面（PSMA抑制劑），這樣的小分子藥物通常具有從血液中洗脫速度快、周圍正常組織攝取率低等特點。

從上世紀80年代開始，就陸續出現以核醫學成像為目的，靶向PSMA細胞內或外部基團的一些小分子標記物的研究。目前為止，通過美國FDA批準進入臨床使用。另外，對于PSMA配體的研究也一直處于白熱化狀態。其中，PSMA的抑制劑主要分為3大類：磷基（包括膦酸鹽，磷酸鹽和氨基磷酸鹽）、硫醇基和尿素基。123I、99mTc、18F、111In和68Ga都可用來標記PSMA的小分子抑制劑。其中，68Ga標記的Glu-NH-CO-NH-Lys（Ahx）-HBED-CC（68Ga-PSMA-HBED-CC）從2012年由Eder等介紹入大眾視野成為當今最熱門的PET顯像劑。

2015 年另一種68Ga標記的PSMA配體，EuK-Subkff-68Ga-DOTAGA[68Ga-PSMA，Imaging&Therapy，（I&T）也問世了，因為這種小分子配體也可用177Lu和111In標記，所以可作為診療一體化的藥物用于臨床。其中，68Ga作為顯像劑、111In作為外科手術引導標記物、177Lu作為放療藥物被廣泛應用于臨床。

另外，使用18F對PSMA的配體進行標記是未來此類藥物發展的趨勢。因為，由回旋加速器生產的18F產量要比由發生器洗脫的68Ga大很多，可以接受更大的檢查量，且18F的顯像更優，對顯像劑量的管理也更方便。但是目前針對18F標記的PSMA配體的研究不多，需要進一步的基礎及臨床試驗來支持。MRI是檢測前列腺癌的首選成像技術，當活檢結果不理想或者臨床診斷不確定時使用MRI對前列腺包囊突破或精囊受累的情況進行分期。

原發性前列腺癌分期

對原發性前列腺癌分期主要目的是尋找首發轉移，如淋巴結、骨或者其他內臟。低風險級別的前列腺癌轉移擴散的可能性很小，因此，目前指南建議針對中度到高風險的前列腺癌進行分期檢查。CT或MRI主要用來評估淋巴結和內臟轉移，而骨閃爍掃描則用于排查骨轉移。且分期對進一步的治療選擇有相當重要的影響，精確的分期有助于做出最適合的治療選擇。CT或MRI評估淋巴結的轉移是以形態學為基礎的，且對于轉移的和正常的淋巴結的鑒別主要是以淋巴結大小為依據。然而，前列腺癌中80%的轉移性淋巴結小于8mm，故使用形態學成像無法檢測到。雖然DWI有助于MRI區分轉移淋巴結和正常淋巴結，卻無法鑒別惡性和良性淋巴結。

隨著PET成像的引入且與CT或MRI的結合，添加了額外的細胞代謝信息，從而提高了惡性、小淋巴結轉移的檢出率。幾種不同的PET示蹤劑，包括18F-氟脫氧葡萄糖，11C-膽堿，18F-膽堿，18F-氟膽堿和11C-乙酸等已經在前列腺癌患者中進行了研究。研究表明這些示蹤劑在檢測淋巴結轉移時，雖然具有很高的特異度（約95%），但敏感度只有35%~50%?；赑SMA的PET很大程度上提高了對淋巴結轉移檢測的敏感度（約66%），特異度為98%~99%，且分級越高PSMA-PET的效果越好。因此，68Ga-PSMA-PET聯合CT或MRI可以在一次檢查中完成對腫瘤的淋巴結受累、骨轉移和器官轉移的分期，并改進治療計劃。目前對PSMA配體相關研究的數據仍然非常有限，需要進一步研究才能得出可靠的結論。